引  言

自身免疫性疾病已超過100種，約有10%的人群深受其害。自免疾病不分男女老少，可累及全年齡段人群，發(fā)病率還在持續(xù)攀升。自免疾病已成為重大社會公共衛(wèi)生問題。

目前自免疾病不僅缺乏有效的治-愈手段，還需要綜合多種檢測手段進(jìn)行診斷。如自身抗體、細(xì)胞因子、特異性蛋白等生物標(biāo)志物，為評估自免病理生理過程、疾病進(jìn)展和治療效果提供重要依據(jù)。

1、生物標(biāo)志物在自免疾病中的應(yīng)用概述

生物標(biāo)志物已廣泛用于多種自免疾病的診斷、預(yù)測、評估和管理過程中，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病（Ps）、克羅恩病（CD）等。生物標(biāo)志物用于疾病確診前檢查、診斷過程中輔助分級、預(yù)后監(jiān)測治療效果等。生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)過程中同樣不可-或缺，是評估在研方案對人體療效的重要指標(biāo)。

理想的自免生物標(biāo)志物應(yīng)該能夠幫助醫(yī)生做出診斷和治療的決策。標(biāo)志物研究主要聚焦于3大類蛋白質(zhì)：免疫激活相關(guān)的細(xì)胞因子、參與組織降解的酶、受影響組織產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。比如MMP-1和MMP-9分別是參與RA和多發(fā)性硬化癥（MS）組織降解的酶，RA產(chǎn)生的聚集蛋白聚糖片段、MS產(chǎn)生的神經(jīng)絲輕鏈蛋白也可用作生物標(biāo)志物。

免疫激活相關(guān)的細(xì)胞因子在自免疾病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，因此炎癥細(xì)胞因子和趨化因子是生物標(biāo)志物的一大類群。

2、Th細(xì)胞及其細(xì)胞因子在自免疾病標(biāo)志物中的應(yīng)用

在RA的各個(gè)階段都存在顯著的T細(xì)胞異常，尤其是CD4+、CD8+、Treg細(xì)胞的失調(diào)。

輔助性T細(xì)胞（Th）在免疫反應(yīng)中具有承上啟下的作用，可激活其它類型的免疫細(xì)胞，主要表面標(biāo)志是CD4。Th可分化為不同的亞群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。這些亞群能夠分泌不同的細(xì)胞因子和趨化因子，招募不同的免疫細(xì)胞以及協(xié)調(diào)不同的免疫效應(yīng)機(jī)制，不同亞群之間也形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

Th1細(xì)胞分泌IL-2、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子。IL-2促進(jìn)Th1分化。GM-CSF的異常表達(dá)會導(dǎo)致過度的炎癥、疼痛、趨化和組織損傷，并促進(jìn)其他致病細(xì)胞因子的產(chǎn)生。患有自身免疫性脫髓鞘疾病的患者血清中TNF-α和IFN-γ表達(dá)升高。IFN-γ與T1D、MS、RA等多種自免疾病的病理性相關(guān)。

Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。IL-4是淋巴細(xì)胞重要的存活因子，與自身免疫性心肌炎（EAM）、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）等疾病相關(guān)。IL-5可能在MS中具有免疫調(diào)節(jié)功能，在嚴(yán)重皮膚受累的SLE患者中，IFN-γ和IL-5是皮膚病變中常見的過表達(dá)細(xì)胞因子。IL-5和IL-13都能驅(qū)動過敏型炎癥反應(yīng)并促進(jìn)Th2介導(dǎo)的免疫疾病。

Th17細(xì)胞主要分泌IL-17家族細(xì)胞因子，其中IL-17A和IL-17F與炎癥相關(guān)。IL-17在MS、RA、SLE中過表達(dá)。

Treg細(xì)胞主要分泌IL-10、TGF-β。IL-10具有免疫抑制作用，與IBD、EAE、T1D有關(guān)。TGF-β是Treg產(chǎn)生的必要條件，與EAE的進(jìn)展有關(guān)。

除此之外，Th細(xì)胞還可以分化為Th9、Th22、Tfh等亞群。Th9分泌的IL-9參與EAE、SLE的發(fā)病與發(fā)展。Th22分泌的IL-22在Ps、SLE、MS、RA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子及相關(guān)自免疾?。ㄔ醋晕墨I(xiàn)：PMID: 23531878）

3 RA生物標(biāo)志物中的細(xì)胞因子

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物研究在改善患者長期預(yù)后方面潛力巨大。從新發(fā)現(xiàn)的基因、自身抗體、血清學(xué)指標(biāo)到先-進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，標(biāo)志物范圍在不斷擴(kuò)大，涵蓋精準(zhǔn)檢測、治療監(jiān)測和預(yù)后等多方面。如下表格，列舉了RA主要的生物標(biāo)志物。

RA主要的生物標(biāo)志物（源自文獻(xiàn)：DOI: 10.1177/00045632241285843）

TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。促炎細(xì)胞因子參與“高?！比巳喝硇匝装Y的發(fā)生和持續(xù)。TNF-α和IL-6是RA研究中最深入、特征最-明顯的細(xì)胞因子。

TNF-α具有多種作用，比如激活免疫細(xì)胞、刺激其他細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)骨侵蝕的發(fā)生?；顒有訰A患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治療已經(jīng)用于RA患者，如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等。

IL-6效應(yīng)功能與TNF-α相似，還參與CRP炎癥相關(guān)蛋白的生成，從而導(dǎo)致全身性炎癥。血清IL-6水平升高與RA患者的疾病活動性高度相關(guān)。IL-6抑制劑（如托珠單抗和沙利魯單抗）對RA患者有效且安全。

但是，鑒于TNF-α和IL-6在其他炎癥狀態(tài)下表達(dá)水平也較高，因此RA的日常診斷和監(jiān)測中均不采用它們。

除了細(xì)胞因子，RA生物標(biāo)志物還涉及到更多的維度，如遺傳標(biāo)志物、急性反應(yīng)期蛋白、自身抗體等。因此，科研人員基于細(xì)胞因子，開發(fā)了多生物標(biāo)志物疾病活動性（MBDA）評分系統(tǒng)。

MBDA結(jié)合了12種生物標(biāo)志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA評分范圍從0到100，分?jǐn)?shù)越高，RA患者的疾病活動性越高。與單個(gè)生物標(biāo)志物或綜合指數(shù)相比，它提供了更全面、更客觀的方法。

簡單來說，生物標(biāo)志物是一個(gè)用于評估正常生理過程、致病過程、機(jī)體對暴露或干預(yù)產(chǎn)生反應(yīng)的指標(biāo)。生物標(biāo)志物范圍較廣，涵蓋分子特征、組織學(xué)特征、影像學(xué)特征或生理學(xué)特征。生物標(biāo)志物在疾病診斷、藥物研發(fā)、預(yù)后監(jiān)測等領(lǐng)域必-不可少。

義翹神州自免疾病中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物

義翹神州提供細(xì)胞因子、標(biāo)志物重組蛋白、抗體、ELISA試劑盒等系列產(chǎn)品，為開發(fā)精準(zhǔn)檢測生物標(biāo)志物技術(shù)提供有力支持，助力疾病早期診斷、機(jī)制研究、患者分層以及治療反應(yīng)預(yù)測等。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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