虛擬篩選（Virtual Screening, VS）是現(xiàn)代新藥研發(fā)流程中的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。它依托于計(jì)算機(jī)的模擬能力，目標(biāo)是從海量化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中識(shí)別出潛在的活性分子。

其工作原理主要有兩種策略：一種是基于靶標(biāo)生物大分子（如蛋白質(zhì)）的三維結(jié)構(gòu)，模擬化合物與靶標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)的相互作用；另一種則是基于已知活性分子的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，利用化合物結(jié)構(gòu)特征與生物活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)。

無(wú)論采用哪種策略，虛擬篩選的關(guān)鍵環(huán)節(jié)都是運(yùn)用評(píng)分函數(shù)來(lái)評(píng)估和比較化合物與靶標(biāo)的結(jié)合能力或符合期望活性的程度，并據(jù)此對(duì)候選化合物排序。通過(guò)這種計(jì)算機(jī)預(yù)篩選，研究人員能夠優(yōu)先選擇結(jié)合潛力最大、最可能具備所需生物活性的分子進(jìn)入后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段，從而提升新藥發(fā)現(xiàn)的效率和成功率，是高通量篩選的有效補(bǔ)充手段。

虛擬篩選的分類

根據(jù)依賴信息的不同，虛擬篩選主要分為以下兩類：

基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選（Structure-Based Virtual Screening, SBVS）

依賴靶標(biāo)蛋白的三維結(jié)構(gòu)（如X射線晶體結(jié)構(gòu)、同源建模結(jié)構(gòu)等），通過(guò)分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法預(yù)測(cè)化合物與蛋白的結(jié)合模式和親和力。

基于配體的虛擬篩選（Ligand-Based Virtual Screening, LBVS）

在缺乏靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的情況下，基于已知活性化合物的結(jié)構(gòu)特征或藥效團(tuán)模型，預(yù)測(cè)具有相似性質(zhì)的潛在活性分子。常用方法包括定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）、藥效團(tuán)建模、相似性搜索等。

虛擬篩選的核心優(yōu)勢(shì)

利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對(duì)接運(yùn)算，虛擬篩選可快速?gòu)膸资辽习偃f(wàn)分子中，遴選出具有成藥性的活性化合物，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，周期短、成本低、陽(yáng)性率高。

虛擬篩選的標(biāo)準(zhǔn)流程

完整的虛擬篩選流程通常包括以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟：

靶標(biāo)選擇與結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備

明確研究靶點(diǎn)，獲取或構(gòu)建其三維結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化（如去除水分子、添加氫原子、質(zhì)子化狀態(tài)調(diào)整等）。

化合物庫(kù)構(gòu)建與處理

選擇合適的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行去重復(fù)、結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化、能量最小化等預(yù)處理。

虛擬篩選策略選擇

根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)是否可用，選擇SBVS或LBVS方法。

分子對(duì)接與評(píng)分

使用對(duì)接軟件將化合物對(duì)接至靶標(biāo)活性位點(diǎn)，并計(jì)算結(jié)合能或評(píng)分值。

結(jié)果排序與分析

根據(jù)評(píng)分結(jié)果對(duì)化合物進(jìn)行排序，結(jié)合可視化工具（如PyMOL、Maestro）分析關(guān)鍵相互作用。

命中化合物選擇與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

選取排名靠前的化合物進(jìn)行體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其活性與選擇性。

MCE 虛擬篩選 (Virtual Screening, VS)服務(wù)

靶點(diǎn)調(diào)研、分子化合物庫(kù)制備、分子對(duì)接篩選/藥效團(tuán)建模及篩選、人工篩選以及理想實(shí)體化合物的代購(gòu)等。

MCE服務(wù)優(yōu)勢(shì)

•   高性能的計(jì)算機(jī)服務(wù)器•   豐富的數(shù)據(jù)庫(kù)資源，包含1600萬(wàn)+ 可購(gòu)買化合物•   專業(yè)的分子模擬和藥物設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)•   高度標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)隱私管理•   具有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格優(yōu)勢(shì)

虛擬篩選提供的項(xiàng)目報(bào)告結(jié)果有哪些

一般情況下，分別提供篩選的每個(gè)化合物庫(kù)排名-前200名化合物結(jié)構(gòu)式及相關(guān)化合物信息（三個(gè)文件：SDF、PDF、EXCEL），提供綜合排名-前 5 名化合物與靶蛋白的對(duì)接模式圖 (2D/3D圖)，以及PDF項(xiàng)目報(bào)告文件（報(bào)告包含靶蛋白背景調(diào)研、篩選流程、5個(gè)優(yōu)選化合物對(duì)接模式分析等）。

我們目前使用一種軟件嗎？是否會(huì)用幾種軟件同時(shí)篩選，然后綜合幾個(gè)軟件給出最終結(jié)果？

針對(duì)不同的虛擬篩選分別用薛定諤或discovery studio軟件，最終作圖用的是PyMol軟件。出于時(shí)間和成本考慮，一般只會(huì)用一種軟件進(jìn)行篩選。

虛擬篩選的應(yīng)用領(lǐng)域

虛擬篩選已廣泛應(yīng)用于多個(gè)藥物研發(fā)領(lǐng)域：

小分子藥物發(fā)現(xiàn)：如抗癌藥物、抗病毒-藥物等

多肽與蛋白質(zhì)藥物篩選：如靶向肽、抗體模擬物等

天然產(chǎn)物挖掘：從中藥或植物提取物中尋找活性成分

老藥新用（Drug Repurposing）：快速篩選已上市藥物的新適應(yīng)癥

虛擬篩選正在重塑藥物研發(fā)的范式，它將海量數(shù)據(jù)與智能計(jì)算相結(jié)合，顯著縮短了從靶點(diǎn)識(shí)別到候選分子發(fā)現(xiàn)的時(shí)間周期。無(wú)論是小分子、多肽還是復(fù)雜生物大分子，虛擬篩選都展現(xiàn)出強(qiáng)大的應(yīng)用潛力。對(duì)于藥物化學(xué)家和計(jì)算生物學(xué)家而言，掌握這一技術(shù)，將成為推動(dòng)創(chuàng)新藥物研發(fā)的關(guān)鍵能力。