元森凱德動(dòng)物鼻內(nèi)給藥，靶向腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)新突破

將治療藥物有效遞送至腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），始終是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。血腦屏障（BBB）作為天然保護(hù)機(jī)制，能阻止絕大多數(shù)小分子和大分子藥物進(jìn)入 CNS，導(dǎo)致約 98% 的小分子藥物和幾乎全部大分子藥物（如單抗、多肽）無法通過傳統(tǒng)口服或靜脈給藥方式抵達(dá)靶標(biāo)部位。這一困境不僅限制了神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?、CNS感染、精神疾病等的治療突破，也讓疫苗等預(yù)防性藥物的CNS靶向遞送面臨阻礙。

近年來，大小鼠等動(dòng)物鼻內(nèi)給藥因其du'te的解剖學(xué)優(yōu)勢(shì)成為研究熱點(diǎn)。鼻腔上部（包括嗅區(qū)、呼吸區(qū)等亞區(qū)域）通過鼻-腦通路與CNS直接相連，可繞過血腦屏障，為藥物提供“直達(dá)通道”。其中，嗅區(qū)黏膜富含嗅神經(jīng)末梢和腦脊液引流通道，是藥物進(jìn)入腦內(nèi)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，靶向嗅區(qū)的藥物遞送能顯著提高腦內(nèi)藥物濃度，同時(shí)減少全身暴露，降低系統(tǒng)毒性。

一、北京元森凱德生物公司研制生產(chǎn)的動(dòng)物鼻內(nèi)給藥裝置的基本原理與優(yōu)勢(shì)

鼻腔與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在du'te的解剖學(xué)和生理學(xué)聯(lián)系，使得鼻內(nèi)給藥成為一種有潛力的藥物遞送途徑。鼻腔與大腦之間的連接可以通過嗅覺上皮沿嗅覺神經(jīng)直接進(jìn)入大腦；這種直接的“鼻-腦”通路使得藥物無需經(jīng)過肝臟首過代謝，從而提高了藥物的生物利用度。

由于目前動(dòng)物傳統(tǒng)的鼻噴裝置因無法精準(zhǔn)定位鼻內(nèi)亞區(qū)域，僅能將約 5%-10% 的劑量送達(dá)嗅區(qū)，大部分藥物隨鼻黏膜纖毛擺動(dòng)被清除或進(jìn)入消化道，導(dǎo)致遞送效率低下。北京元森凱德生物公司研制生產(chǎn)的YSKD動(dòng)物鼻內(nèi)給藥裝置的優(yōu)勢(shì)：

① 在于其非侵入性、操作簡(jiǎn)便、動(dòng)物依從性高，且能夠?qū)崿F(xiàn)快速起效。

② 通過鼻內(nèi)給藥，藥物通常在幾分鐘內(nèi)即可抵達(dá)腦部，展現(xiàn)出快速的中樞滲透能力。

③ 此外，鼻內(nèi)給藥還可以避免藥物在胃腸道中的降解，減少對(duì)其他器官的暴露，從而降低系統(tǒng)性副作用。

二、鼻內(nèi)給藥技術(shù)的突破與創(chuàng)新

近年來，研究人員在鼻內(nèi)給藥技術(shù)方面取得了多項(xiàng)突破。例如，一項(xiàng)發(fā)表在《Lab Animal》雜志上的研究提出了一種創(chuàng)新的鼻內(nèi)遞送策略，通過將1微升含1-10 mg/mL檳榔堿或5-10 mg/mL酒石酸尼古丁的溶液精準(zhǔn)注入斑馬魚的雙鼻孔，證實(shí)了藥物在5分鐘內(nèi)即可抵達(dá)腦部，展現(xiàn)出快速的中樞滲透能力。質(zhì)譜分析進(jìn)一步確認(rèn)了藥物分子在腦組織中的快速富集。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，10 mg/mL檳榔堿組和5/10 mg/mL尼古丁組在新型水箱測(cè)試中表現(xiàn)出與水浸法相當(dāng)?shù)目菇箲]樣效應(yīng)，且可能實(shí)現(xiàn)更低劑量、更快起效的神經(jīng)調(diào)控。

此外，研究人員還開發(fā)了一種基于鼻腔導(dǎo)管的新型鼻內(nèi)給藥技術(shù)，該技術(shù)能夠?qū)⑺幬锞_地輸送到小鼠的嗅覺區(qū)域或呼吸區(qū)域。這項(xiàng)技術(shù)可以將藥物通過神經(jīng)連接輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過鼻黏膜的血液供應(yīng)輸送到全身循環(huán)。研究人員在C57BL/6小鼠身上成功地應(yīng)用了這種新型給藥技術(shù)，并確定了導(dǎo)管插入深度和最大給藥量與小鼠體重之間的關(guān)系。呼吸模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了藥物保持在靶向區(qū)域，以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)的鼻內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥研究。

三、納米技術(shù)在鼻內(nèi)給藥中的應(yīng)用

納米技術(shù)的引入為鼻內(nèi)給藥技術(shù)帶來了新的突破。納米載體技術(shù)，如脂質(zhì)體和納米顆粒，使藥物能夠靶向鼻黏膜，繞過血腦屏障和循環(huán)系統(tǒng)，降低藥物的最大整體暴露。這種方法通過局部和靶向轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低了對(duì)周圍器官和組織的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提高了治療效果，減少了劑量，改善了神經(jīng)藥物治療的有效性和安全性。

納米粒子系統(tǒng)的大小是設(shè)計(jì)鼻內(nèi)給藥配方時(shí)必須控制的主要因素之一。此外，粒子大小會(huì)影響藥物的裝載、釋放和穩(wěn)定性，從而影響藥物在體內(nèi)的分布、毒性以及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向能力。表面電荷是影響納米載體藥物性能的重要因素。鼻內(nèi)納米粒子系統(tǒng)已被證明可以提高藥物的滲透性和吸收性，增強(qiáng)其在嗅覺區(qū)域的攝取，并促進(jìn)其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

四、鼻內(nèi)給藥技術(shù)的挑戰(zhàn)與未來展望

盡管鼻內(nèi)給藥技術(shù)在靶向腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，鼻腔表面積較小，限制了藥物的吸收量。其次，藥物在鼻腔中的停留時(shí)間較短，影響了藥物的吸收效率。此外，藥物在鼻腔中的黏膜屏障和細(xì)胞間屏障也會(huì)影響其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效率。

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員正在探索多種策略。例如，通過增加藥物的粘附性和滲透性，延長(zhǎng)藥物在鼻腔中的停留時(shí)間，以提高藥物的吸收效率。此外，納米技術(shù)的結(jié)合也被用于增強(qiáng)藥物的靶向性和穩(wěn)定性，以提高其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布。

未來，隨著對(duì)鼻內(nèi)給藥技術(shù)的深入研究，預(yù)計(jì)會(huì)有更多針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)被開發(fā)出來。這些系統(tǒng)將結(jié)合納米技術(shù)、靶向遞送策略和個(gè)性化治療方案，以提高治療效果并減少副作用。此外，標(biāo)準(zhǔn)化的鼻內(nèi)給藥技術(shù)也將有助于推動(dòng)該技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，為患者提供更安全、有效的治療選擇。

動(dòng)物鼻內(nèi)給藥技術(shù)在靶向腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面取得了重要突破，為神經(jīng)精神疾病的治療提供了新的可能性。通過鼻內(nèi)給藥，藥物可以快速、高效地進(jìn)入大腦，繞過血腦屏障，減少全身副作用，提高治療效果。納米技術(shù)的引入進(jìn)一步增強(qiáng)了藥物的靶向性和穩(wěn)定性，為未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。盡管仍面臨一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，北京元森凱德生物公司研制生產(chǎn)的YSKD動(dòng)物鼻內(nèi)給藥裝置有望成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段之一。

參 考 文 獻(xiàn)：

1.     Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease

2.     Establishment of an Olfactory Region-specific Intranasal Delivery Technique in Mice to Target the Central Nervous System

3.     An overview of in vitro and in vivo techniques for characterization of intranasal protein and peptide formulations for brain targeting

4.     Low-dose inhalable amino acid-modified multilamellar nanoparticles activate STING for safe and effective regression of lung metastases