如何將水分活度納入微生物檢測(cè)體系

藥品生產(chǎn)需嚴(yán)格遵守監(jiān)管要求，其核心在于最小化、管理和控制風(fēng)險(xiǎn)，并建立完善的數(shù)據(jù)追蹤體系以確保全程可追溯。鑒于該行業(yè)的關(guān)鍵性，其成為監(jiān)管?chē)?yán)最格的領(lǐng)域之一當(dāng)之無(wú)愧，藥品制造商必須遵守眾多國(guó)家和國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

得益于國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonization for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的工作，這一局面在一定程度上得到了簡(jiǎn)化。該機(jī)構(gòu)匯聚了全球各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，旨在分享最佳實(shí)踐，推動(dòng)安全、高效地開(kāi)發(fā)并生產(chǎn)符合國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量藥品。

盡管這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管范圍廣泛，但在非無(wú)菌藥品開(kāi)發(fā)中，評(píng)估藥品受微生物污染的易感性是關(guān)鍵一環(huán)。這些藥品通常含有高水分，極易導(dǎo)致微生物滋生。因此，無(wú)論是在新產(chǎn)品配方研發(fā)階段，還是在后續(xù)相關(guān)生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)涵蓋藥品及其輔料的微生物潛在風(fēng)險(xiǎn)、配方和產(chǎn)品特性，同時(shí)還要考慮生產(chǎn)、分銷(xiāo)、儲(chǔ)存和使用條件。

ICH Q6A & Q1A

在此背景下，ICH Q6A中規(guī)定的新藥檢測(cè)程序與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及ICH Q1A中詳述的穩(wěn)定性測(cè)試參數(shù)，為藥品研發(fā)和生產(chǎn)周期中的微生物檢測(cè)與控制提供了重要指導(dǎo)方針。

降低非無(wú)菌藥品微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，主要在于將水分含量降低至不足以支持微生物生長(zhǎng)的水平。若在某些產(chǎn)品中難以做到這一點(diǎn)，則可添加抗菌劑。然而，無(wú)論采用哪種方式，關(guān)鍵都在于能夠測(cè)定微生物開(kāi)始生長(zhǎng)的水分臨界值，并證明已在產(chǎn)品追溯程序中對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了管控。

中國(guó)藥典<9211>水分活度指導(dǎo)原則與AQUALAB水分活度儀

2025年版《中國(guó)藥典》新增非無(wú)菌藥品微生物控制中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則（9211），從微生物生長(zhǎng)所需水分活度、非無(wú)菌藥品水分活度與微生物控制策略以及水分活度測(cè)定方法三部分，指導(dǎo)企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)、控制生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)置合理的藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)基于風(fēng)險(xiǎn)的微生物控制理念的實(shí)施

<9211>附錄水分活度概念中提到，平衡相對(duì)濕度（亦 水分活度）可通過(guò)測(cè)量蒸氣壓或露點(diǎn)的方法直接測(cè)定，也可通過(guò)傳感器間接測(cè)定。AQUALAB采用經(jīng)典的冷鏡露點(diǎn)法和激光法測(cè)量水分活度，是藥典推薦的選首方法。無(wú)論是AQUALAB 4TE還是AQUALAB TDL 2都可以在5分鐘內(nèi)完成藥品水分活度的測(cè)量。

水分活度（aw）的重要性

ICH Q6A 提及了兩棵決策樹(shù)（#6 和 #8），用于判斷產(chǎn)品是否足夠“干燥”，以防止微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種對(duì)干燥程度的概念可能會(huì)被錯(cuò)誤地與產(chǎn)品的含水量關(guān)聯(lián)起來(lái)。

含水量是對(duì)物質(zhì)中總水量的定量測(cè)量，其中包括結(jié)合水（與產(chǎn)品原子基質(zhì)以離子鍵結(jié)合的水）以及游離水或活性水（以較高能量狀態(tài)被吸收的水，可被微生物利用以激活其生長(zhǎng)）。盡管水分子可以在這兩種狀態(tài)之間移動(dòng)，但本質(zhì)上決定物質(zhì)是否支持微生物生長(zhǎng)的是活性水——通常稱(chēng)為水分活度（aw）。這一事實(shí)在各種行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中均有所體現(xiàn)；例如，美國(guó)藥典（1112 將水分活度測(cè)定應(yīng)用于非無(wú)菌藥品）列出了多種不同霉菌和酵母開(kāi)始繁殖的低最水分活度水平，還介紹了定性測(cè)量水分活度的適當(dāng)方法。

藥品質(zhì)量與安全

如前所述，水分活度現(xiàn)已成為國(guó)際藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)既定測(cè)量技術(shù)。它是監(jiān)測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性、確定微生物開(kāi)始生長(zhǎng)繁殖臨界狀態(tài)的關(guān)鍵工具。在藥物配方研發(fā)和制造工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，水分活度也可發(fā)揮重要作用；例如，若能確鑿證明某特定產(chǎn)品的固有水分活度值始終低于微生物生長(zhǎng)閾值，那么在該產(chǎn)品進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段后，或許就能減少微生物檢測(cè)的需求，從而降低成本。

藥品研發(fā)與生產(chǎn)中的水分活度測(cè)量

使用AQUALAB的儀器測(cè)量水分活度，過(guò)程簡(jiǎn)便、可靠且高效。這些儀器包括適用于實(shí)驗(yàn)室分析和現(xiàn)場(chǎng)抽檢的設(shè)備，均配備先進(jìn)的分析軟件。我們最新研發(fā)的儀器均按照藥品產(chǎn)品開(kāi)發(fā)良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南第五版（GAMP5）標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)，而我們的AQUALAB臺(tái)式分析系統(tǒng)則符合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）21 CFR第11部分和歐盟附錄11的規(guī)定，是開(kāi)展質(zhì)量與追溯程序的理想之選，其中AQUALAB 4TE采用鏡面冷凝露點(diǎn)法，而AQUALAB TDL 2采用激光法測(cè)量水分活度，是高揮發(fā)性物質(zhì)一唯的測(cè)量設(shè)備。