BTK蛋白，全稱(chēng)為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是一種非受體型酪氨酸激酶，屬于TEC家族蛋白酪氨酸激酶。它在B細(xì)胞的發(fā)育和信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

蛋白結(jié)構(gòu)：

BTK由776個(gè)氨基酸組成，包含多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次為PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、TH（Tec homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（Src homology 3）結(jié)構(gòu)域、SH2（Src homology 2）結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域（SH1）。

• PH結(jié)構(gòu)域：能特異性結(jié)合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于細(xì)胞膜，這是BTK激活的關(guān)鍵步驟。

• TH結(jié)構(gòu)域：包含一個(gè)富含脯氨酸區(qū)域和鋅指結(jié)構(gòu)，參與BTK與其他信號(hào)分子的相互作用。

• SH3、SH2結(jié)構(gòu)域：主要負(fù)責(zé)與其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白質(zhì)相互作用，介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成。

• 激酶結(jié)構(gòu)域：具有酪氨酸激酶活性，能夠催化底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號(hào)。

Illustration of Btk’s protein linear structure.

BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的核心分子，涉及細(xì)胞增殖、成熟、分化、凋亡和遷移，為BCR通路的關(guān)鍵激酶，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。激活后通過(guò)下游PLCγ2、NF-κB等通路調(diào)控B細(xì)胞增殖、分化及存活。此外，BTK也參與巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞的Fc受體信號(hào)傳導(dǎo)。

A two-step model of the activation of Btk family kinases

The signals transmitted by Btk family kinases

 BTK的靶向藥物

• 伊布替尼/伊魯替尼（Ibrutinib）

伊布替尼早先由Celera公司開(kāi)發(fā)，后因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型被出售給Pharmacyclics公司。2011年，強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過(guò)先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開(kāi)發(fā)的權(quán)利。

該藥是第一個(gè)上市的BTK抑制劑，于2013年在美國(guó)上市。伊布替尼可與BTK蛋白半胱氨酸殘基（Cys-481）不可逆共價(jià)結(jié)合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后，2018年的銷(xiāo)售額達(dá)到47.59億美元。

2013年伊布替尼獲突破性療法資格并上市，作為套細(xì)胞淋巴癌的單個(gè)治療藥物，適用于之前用其他手段治療過(guò)的套細(xì)胞淋巴癌患者。其獲批是在對(duì)111名之前經(jīng)歷過(guò)治療的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上做出的，該藥對(duì)上述受試者的總體應(yīng)答率高達(dá)65.8%，應(yīng)答率達(dá)到17%，持續(xù)應(yīng)答時(shí)間的中值為17.5個(gè)月。此前該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療通常是化療，然而好多慢性淋巴細(xì)胞性白血病老年患者無(wú)法耐受化療，而且染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對(duì)治療沒(méi)有響應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，伊布魯替尼已證實(shí)有較高的總體響應(yīng)和持續(xù)響應(yīng)，不論染色體17p狀態(tài)如何。

• 阿卡替尼（Acalabrutinib）

美國(guó)Acerta制藥公司研制，2016年被英國(guó)阿斯利康公司收購(gòu)。2015年9月被美國(guó)FDA授予治療MCL的罕用藥地位;2016年3月被歐盟授予治療復(fù)發(fā)性與難治性CLL、MCL和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3種疾病的罕用藥地位。2017年8月，F(xiàn)DA授予阿卡替尼治療MCL的突破性藥物資格，2017年10月31日根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療成人套細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)果授權(quán)予以快速批準(zhǔn)上市，商品名為Calquence。其Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入了124例病人，總應(yīng)答率高達(dá)80.6%，其中應(yīng)答率39.5%，部分應(yīng)答率41.1%。

與第一代BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的選擇性和靶向特異性，在人全血CD69B細(xì)胞激活試驗(yàn)中，其對(duì)BTK的IC50和EC50值分別為3、8nmol/L，對(duì)ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受體的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型實(shí)驗(yàn)中，Acalabrutinib與依魯替尼相比對(duì)BTK的選擇性抑制作用更強(qiáng)，而且沒(méi)有血小板抑制活性。Acalabrutinib作為更具選擇性的不可逆的第二代BTK抑制劑，由于對(duì)EGFR、TEC等受體活性降低，靶向特異性增強(qiáng)，對(duì)BTK效價(jià)增加，不良反應(yīng)發(fā)生率和毒性大大降低，因此，其在B細(xì)胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景更加廣闊。

• 贊布替尼（Zanubrutinib）

百濟(jì)神州研發(fā)，于2019年1月14日獲得FDA突破性療法資格認(rèn)定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，是中國(guó)大陸獲得FDA突破性療法認(rèn)定的藥物。百濟(jì)神州于2018年8月29日遞交贊布替尼的上市申請(qǐng)，用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法；緊接著同年10月24日遞交第二個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，用于R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）治療，目前（2020年6月）這兩項(xiàng)上市申請(qǐng)均已處于審批階段。

• 奧布替尼

諾誠(chéng)健華旗下研發(fā)進(jìn)展最快的一款藥物，于2020年1月在中國(guó)獲得優(yōu)先審評(píng)資格。2020年3月17日，奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的上市申請(qǐng)獲CDE承辦。2019的ASH會(huì)議上，諾誠(chéng)健華公布了奧布替尼對(duì)CLL/SLL和MCL兩個(gè)適應(yīng)癥的II期臨床數(shù)據(jù)，其中CLL/SLL的ORR為88.5%，DCR為96.2%；對(duì)MCL的ORR為82.5%，DCR為91.8%。憑借著亮眼的II期臨床數(shù)據(jù)，奧布替尼有望成為繼贊布替尼之后第二款上市的國(guó)產(chǎn)BTK靶向藥。

斯達(dá)特BTK Recombinant Rabbit mAb (SDT-2105-37) （貨號(hào)：S0B2376） 可幫助您檢測(cè)BTK靶點(diǎn)

產(chǎn)品信息：

部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

WB result of BTK Recombinant Rabbit mAb

Primary antibody: BTK Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution

Lane 1: NIH/3T3 whole cell lysate 20 µg

Lane 2: RAW264.7 whole cell lysate 20 µg

Negative control: NIH/3T3 whole cell lysate

Secondary antibody: Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution

Predicted MW: 76 kDa

Observed MW: 70 kDa

IHC shows positive staining in paraffin-embedded rat spleen. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human tonsil. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

產(chǎn)品信息：

杭州斯達(dá)特 志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開(kāi)發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過(guò)歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。

跟著斯達(dá)特學(xué)藥物靶點(diǎn)；BTK