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淋巴細(xì)胞發(fā)育調(diào)控新機(jī)制被研究發(fā)現(xiàn)
SUMO化修飾是一種重要的多功能的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式，可參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、核轉(zhuǎn)運(yùn)、維持基因組完整性及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。近年來(lái)的研究表明SUMO化修飾在胚胎發(fā)育過(guò)程中亦起著重要的調(diào)控作用。
在的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)SUMO修飾STAT5蛋白時(shí)，可導(dǎo)致胚胎期免疫B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育阻斷，而一種稱為SENP1的蛋白則能逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在了2012年1月27日的《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥中心心臟病學(xué)部門(mén)主任Edward T. H. Yeh教授，其曾在蛋白質(zhì)“泛素樣”修飾、外周血干細(xì)胞移植治療冠心病動(dòng)脈粥樣硬化等領(lǐng)域取得過(guò)性的研究成果，相關(guān)論文在Cell、Science等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。
SUMO是泛素相關(guān)蛋白Sentrin家族成員之一，其能結(jié)合在細(xì)胞中其它蛋白上，修飾其它蛋白的功能，或者幫助蛋白遷移，以達(dá)到生物調(diào)控的作用。由于這些蛋白結(jié)合在許多種蛋白上，并且能修飾它們，因此被認(rèn)為與泛素蛋白相似。迄今為止已發(fā)現(xiàn)SUMO能修飾1000多種蛋白，其中許多都屬于轉(zhuǎn)錄因子。在過(guò)去的研究中Yeh等曾發(fā)現(xiàn)SENP1能將SUMO從修飾的蛋白上切除下來(lái)。這兩種動(dòng)力學(xué)過(guò)程稱為SUMOylation和deSUMOylation。
在這篇文章中，研究人員分析了SENP1蛋白在小鼠淋巴細(xì)胞發(fā)育中的作用，發(fā)現(xiàn)它在B細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)育早期階段的前體細(xì)胞中大量表達(dá)。隨后Yeh和同事們構(gòu)建出SENP1基因表達(dá)缺陷的遺傳工程小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠胚胎中的T細(xì)胞和B細(xì)胞存在嚴(yán)重缺陷。
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Yeh將研究焦點(diǎn)轉(zhuǎn)到了轉(zhuǎn)錄因子STAT5上，*其在免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。
“STAT5從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子與順式作用元件結(jié)合，調(diào)控靶基因表達(dá)。之后會(huì)再度回到細(xì)胞質(zhì)，如此循環(huán)發(fā)揮功能，”Yeh說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)STAT5被SUMO化修飾時(shí)，如果沒(méi)有SENP1的作用來(lái)移除SUMO，STAT5就會(huì)陷在細(xì)胞核里?！?/div>
研究人員證實(shí)SUMO介入到了影響STAT5活性的兩個(gè)重要信號(hào)事件中——磷酸化作用和乙?；饔谩?/div>
在細(xì)胞質(zhì)中當(dāng)激活的JAK催化STAT5蛋白發(fā)生磷酸化時(shí)，活化的STAT5蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。研究人員發(fā)現(xiàn)SUMO結(jié)合到了STAT5的磷酸化位點(diǎn)附近。當(dāng)細(xì)胞中缺失SENP1時(shí)會(huì)導(dǎo)致SUMOylation增強(qiáng)，而磷酸化作用抑制。
除了磷酸化作用，STAT5乙?；矊?duì)其跨膜移位產(chǎn)生重要的影響。Yeh和同事發(fā)現(xiàn)SUMO可直接競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到STAT5的乙?；稽c(diǎn)，從而抑制了乙?；饔?。
Yeh說(shuō)：“新研究證實(shí)沒(méi)有SENP1移除SUMO，STAT5既不能被乙?；蛄姿峄?，因此無(wú)法被循環(huán)利用。我們觀察到SENP1通過(guò)調(diào)控STAT5的SUMOylation調(diào)控了淋巴細(xì)胞發(fā)育?！保?/div>
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