致癌基因BRAF突變介導了黑色素瘤的侵襲

 2016年5月31日訊/生物谷BIOON/--惡性黑色素瘤具有很強的侵襲和轉移能力，這也是導致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突變，而zui常見的突變形式是第600位的纈氨酸被谷氨酸取代，即BRAF^V600E突變，該突變會導致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERK的持續(xù)性激活。黑色素瘤患者發(fā)生BRAF^V600E突變后，預后將非常差。雖然BRAF^V600E在腫瘤發(fā)生過程中的作用已經(jīng)被研究很多，但該突變是否在黑色素瘤的侵襲和轉移過程中也有重要作用一直備受爭議。

該項研究發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E在促進黑色素瘤侵襲方面具有廣泛的作用，可以促進纖維狀肌動蛋白(F-actin)和皮層蛋白斑（cortactin）的形成，從而介導細胞膜的凸起和細胞外基質的降解。抑制BRAF^V600E表達可以阻礙黑色素瘤細胞的侵襲。在BRAF^V600E 驅動的小鼠黑色素瘤模型和患者腫瘤組織切片中，BRAF^V600E抑制劑處理會顯著降低皮層蛋白斑塊的形成。此外，全基因組表達譜分析顯示當BRAF^V600E被抑制后，很多與侵襲偽足形成相關的基因表達水平將顯著下調。

在探究BRAF^V600E促進腫瘤細胞侵襲的機制過程中，研究者發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E可以通過激活ERK引起皮層蛋白的磷酸化，從而調控肌動蛋白的動態(tài)變化，此外，發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E也可以通過ERK促進胞吐體亞基Exo70的磷酸化，從而調控基質金屬蛋白酶的分泌，促進胞外基質的降解，肌動蛋白絲的形成和胞外基質的降解都有利于細胞的侵襲。