摘要：“不可否認(rèn)的突破性"研究表明，老年小鼠的卵子質(zhì)量下降可以通過膳食補(bǔ)充劑來逆轉(zhuǎn)。
年齡增長是女性因卵巢儲(chǔ)備減少和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降而出現(xiàn)生育能力下降的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，作為重要影響因素之一，生殖衰老過程中的代謝調(diào)節(jié)作用尚不明確。本研究采用非靶向代謝組學(xué)方法，確定了精胺為卵巢中保護(hù)卵母細(xì)胞免受衰老影響的關(guān)鍵代謝物。我們發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠卵巢中的精胺水平降低，而補(bǔ)充精胺可促進(jìn)卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟、早期胚胎發(fā)育，并改善老齡小鼠的女性生育能力。通過微轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)精胺通過增強(qiáng)老齡小鼠的線粒體自噬活性和線粒體功能，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量。這一作用機(jī)制在處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下的豬卵母細(xì)胞中得到驗(yàn)證。總之，本研究結(jié)果表明，補(bǔ)充精胺可提高卵母細(xì)胞質(zhì)量和生殖結(jié)局，對于高齡女性和其他試圖懷孕的人可能具有治療作用。今后需證實(shí)這一方法是否能夠安全有效地應(yīng)用于人類。通過給老年小鼠注射一種在大多數(shù)活細(xì)胞中都存在的化合物，老年小鼠生育力下降的情況得以逆轉(zhuǎn)。這個(gè)過程也會(huì)使它們產(chǎn)下更多的幼崽。發(fā)表在《自然衰老》(Nature Aging)雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)治療人類生育問題的方法提供了線索。
隨著年齡的增長，自然受孕或借助體外受精(IVF)等輔助技術(shù)受孕的幾率越來越小。這可以追溯到卵巢中被稱為卵母細(xì)胞的生殖細(xì)胞，在一生中，卵母細(xì)胞的數(shù)量會(huì)惡化和減少。
圖1 多胺代謝產(chǎn)物亞精胺在女性生殖衰老過程中通過增強(qiáng)線粒體自噬使卵母細(xì)胞質(zhì)量恢復(fù)活力
一種叫做亞精胺的分子——最初是從精子中分離出來的，但現(xiàn)在已知它在許多類型的細(xì)胞中都有作用——已經(jīng)被證明可以延長酵母、果蠅、線蟲和人類免疫細(xì)胞的壽命。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，增加亞精胺的飲食攝入量也與減少與年齡有關(guān)的問題有關(guān)，包括小鼠的心血管疾病和果蠅的認(rèn)知能力下降。但它對衰老的卵母細(xì)胞的影響尚不清楚。
澳大利亞墨爾本大學(xué)(University of Melbourne)的生育專家Alex Polyakov說，最新的研究揭示了這種分子在解決生殖醫(yī)學(xué)主要障礙方面的潛力。這項(xiàng)研究無疑是開創(chuàng)性的。
年輕人和老年人
在這項(xiàng)研究中，中國南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的生殖生物學(xué)家Bo Xiong和他的同事們比較了年輕和中年小鼠的卵巢組織樣本，發(fā)現(xiàn)老年小鼠卵巢中的亞精胺含量要少得多。老年小鼠的卵母細(xì)胞質(zhì)量也較差，卵泡(卵巢中保存卵母細(xì)胞并在排卵時(shí)釋放它們的結(jié)構(gòu))退化程度更高。
為了探究這些觀察結(jié)果是否有關(guān)聯(lián)，研究人員給一些老年小鼠注射了亞精胺，并將它們的卵母細(xì)胞與對照小鼠的卵母細(xì)胞進(jìn)行了比較。與未注射亞精胺的小鼠相比，注射亞精胺的小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育得更快，缺陷也更少。
服用補(bǔ)充劑的小鼠也有更多的卵泡，這是一種通常用于評估人類卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的指標(biāo)。這表明亞精胺減緩了卵泡隨年齡的退化。即使研究人員將亞精胺注入飲用水而不是注射，它仍然可以逆轉(zhuǎn)卵母細(xì)胞老化的跡象。
亞精胺的增加也提高了囊胚形成的成功率，囊胚是分裂細(xì)胞發(fā)育成胚胎的受精卵。接受了這種化合物并自然受孕的老齡小鼠每窩的產(chǎn)仔數(shù)大約是對照組小鼠的兩倍。
圖2 補(bǔ)充亞精胺對衰老小鼠卵巢亞精胺水平、卵泡發(fā)育和雌性生育能力的影響
細(xì)胞清理
Xiong和他的團(tuán)隊(duì)隨后研究了亞精胺作用背后的機(jī)制。注意到未經(jīng)治療的小鼠的卵母細(xì)胞不能像年輕的卵母細(xì)胞那樣有效地清除受損的線粒體——細(xì)胞中產(chǎn)生能量的成分，他們對細(xì)胞的RNA進(jìn)行了測序。他們發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞能量產(chǎn)生和清理細(xì)胞碎片過程相關(guān)的基因在接受亞精胺治療的年輕小鼠、老年小鼠和老年小鼠中有不同的表達(dá)模式。
在富含亞精胺的小鼠中，卵母細(xì)胞恢復(fù)了清除破損成分的能力。這種化合物似乎還能增強(qiáng)衰老小鼠健康線粒體的功能。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中受到壓力的老齡豬卵母細(xì)胞中也有類似的效果，這表明亞精胺的作用機(jī)制可能在不同物種之間是一致的。Xiong博士說:“雖然我們已經(jīng)知道亞精胺的抗衰老特性，但我們?nèi)匀粚ζ滹@著的效果感到驚訝。"
當(dāng)研究人員用一種抑制線粒體清除過程的分子處理實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的卵母細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，服用亞精胺的細(xì)胞比那些沒有服用任何物質(zhì)的細(xì)胞成熟得慢得多，這進(jìn)一步表明，這種化合物與細(xì)胞清理過程一起起作用，從而產(chǎn)生抗衰老的效果。
生育治療
中國上海交通大學(xué)的生殖生物學(xué)家Xiaopeng Hu說，研究結(jié)果暗示亞精胺可能是一種很有希望的生育增強(qiáng)劑。但在臨床應(yīng)用之前，研究人員需要調(diào)查它的安全性、副作用以及不同劑量對人體其他過程的影響，比如細(xì)胞和器官功能，他說。
澳大利亞阿德萊德大學(xué)的生殖生物學(xué)家Jeremy Thompson對此表示贊同“只有經(jīng)過精心設(shè)計(jì)和實(shí)施的臨床試驗(yàn)，才會(huì)有真正的證據(jù)。"
團(tuán)隊(duì)的下一步是在實(shí)驗(yàn)室中測試亞精胺在人類卵母細(xì)胞上增強(qiáng)生育能力的潛力，研究安全有效的劑量。正確的劑量很重要，因?yàn)檠芯窟€表明，過量的亞精胺會(huì)導(dǎo)致小鼠卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。Xiong說:“在亞精胺用于提高人類生育能力之前，我們需要精確的臨床試驗(yàn)來解決這些問題。"
參考資料
[1] Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging
