MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

Pazopanib

MCE 國(guó)際站：Pazopanib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-10208

CAS：444731-52-6

中文名稱：帕唑帕尼

Synonyms：帕唑帕尼; GW786034

純度：99.91%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Pazopanib (GW786034) 是多靶點(diǎn)抑制劑，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，F(xiàn)GFR1，c-Fms的IC50分別為10，30，47，84，74，140，146 nM。

生物活性：帕唑帕尼 (GW786034) 是一種新型多靶點(diǎn)抑制劑，可抑制 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c-Kit、FGFR1 和 c-Fms，IC₅₀ 為 10，分別為 30、47、84、74、140 和 146 nM。 IC50 和目標(biāo)：IC50：10 nM (VEGFR1)、30 nM (VEGFR2)、47 nM (VEGFR3)、74 nM (c-Kit)、84 nM (PDGFRβ)、140 nM (FGFR1)、146 nM (c-Fms) )^[1] 體外： 帕唑帕尼對(duì)所有人類 VEGFR 受體均顯示出良好的效力，IC₅₀ 為VEGFR-1、-2 和 -3 分別為 10、30 和 47 nM。還觀察到對(duì)密切相關(guān)的酪氨酸受體激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 的顯著活性，IC₅₀ 分別為 84、74、140 和 146 nM。在細(xì)胞試驗(yàn)中，除了抑制 VEGF 誘導(dǎo)的 HUVEC 增殖外，Pazopanib 還有效抑制 VEGF 誘導(dǎo)的 HUVEC 細(xì)胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC₅₀ 約為 8 nM。帕唑帕尼在大鼠、狗和猴子中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，分別在 10、1 和 5 mg/kg 時(shí)具有低清除率 (1.4-1.7 mL/min/kg) 和良好的口服生物利用度 (72%、47%、65%)。除了 2C9 (7.9 μM)^[1] 外，細(xì)胞色素 P450 譜也得到改善，對(duì)測(cè)試的同工酶的抑制 >10 μM。 體內(nèi)用 100 mg/kg 帕唑帕尼每天兩次處理小鼠，持續(xù) 5 天，可顯著抑制血管化程度。在小鼠體內(nèi)使用 HT29（結(jié)腸癌）、A375P（黑色素瘤）和 HN5（頭頸癌）腫瘤檢查帕唑帕尼的抗血管生成活性。標(biāo)準(zhǔn)的三周療程。與 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 異種移植物在所有劑量下的反應(yīng)都更好，A375P 模型歷來對(duì) VEGFR-2 抑制劑具有更強(qiáng)的耐藥性。作為支持觀察到的異種移植物生長(zhǎng)抑制是通過抗血管生成而非抗腫瘤機(jī)制發(fā)揮作用的證據(jù)，在低于 10 μM 的濃度下未觀察到帕唑帕尼對(duì)這些在含血清培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的人類腫瘤細(xì)胞系（HT29、HN5、A375P）的抗增殖活性。未觀察到對(duì)小鼠體重的顯著影響，并且在整個(gè)研究期間動(dòng)物看起來健康且活躍^[1]。帕唑帕尼滴眼液組粘附的白細(xì)胞數(shù)量低于未治療的糖尿病動(dòng)物，高于健康動(dòng)物。粘附在健康動(dòng)物視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)上的平均白細(xì)胞為 37.2±7.8，而糖尿病動(dòng)物的平均值為 102±15.6，比健康動(dòng)物高約 3 倍。用 0.5 % w/v 帕唑帕尼混懸液處理的動(dòng)物在其視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)中粘附了 69.5±9.5 個(gè)白細(xì)胞，這明顯低于糖尿病動(dòng)物^[2]。

體外：Pazopanib 顯示出對(duì)所有人類 VEGFR 受體的良好效力，對(duì) VEGFR-1、-2 和-3 的 IC50 分別為 10、30 和 47 nM。還觀察到對(duì)密切相關(guān)的酪氨酸受體激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 的顯著活性，IC50 分別為 84、74、140 和 146 nM。在細(xì)胞試驗(yàn)中，除了抑制 VEGF 誘導(dǎo)的 HUVEC 增殖外，Pazopanib 還有效抑制 VEGF 誘導(dǎo)的 HUVEC 細(xì)胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC50 約為 8 nM。Pazopanib 在大鼠、狗和猴子中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，分別在 10、1 和 5 mg/kg 時(shí)具有低清除率 (1.4-1.7 mL/min/kg) 和良好的口服生物利用度 (72%、47%、65%)。除了 2C9 (7.9 μM) 外，細(xì)胞色素 P450 譜也得到改善，對(duì)測(cè)試的同工酶的抑制 >10 μM[1]。 MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

體內(nèi)：用 100 mg/kg 的 Pazopanib 處理小鼠，每天兩次，持續(xù) 5 天，導(dǎo)致血管形成程度的顯著抑制。使用 HT29 (結(jié)腸癌)、A375P (黑色素瘤) 和 HN5 (頭頸癌) 腫瘤后，在攜帶已建立的人異種移植物 (200 250 mm3) 的小鼠中檢查 Pazopanib 的抗血管生成活性標(biāo)準(zhǔn)的三周療程。與 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 異種移植物在所有劑量下的反應(yīng)都更好，A375P 模型歷來對(duì) VEGFR-2 抑制劑具有更強(qiáng)的耐藥性。作為支持觀察到的異種移植物生長(zhǎng)抑制是通過抗血管生成而非抗腫瘤機(jī)制發(fā)揮作用的證據(jù)，在低于 10 μM 的濃度下未觀察到 Pazopanib 對(duì)這些在含血清培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的人類腫瘤細(xì)胞系 (HT29、HN5、A375P) 的抗增殖活性。未觀察到對(duì)小鼠體重的顯著影響，并且在整個(gè)研究期間動(dòng)物看起來健康且活躍[1]。 Pazopanib 滴眼液組粘附的白細(xì)胞數(shù)量低于未處理的糖尿病動(dòng)物，高于健康動(dòng)物。粘附在健康動(dòng)物視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)上的平均白細(xì)胞為 37.2±7.8，而糖尿病動(dòng)物的平均值為 102±15.6，比健康動(dòng)物高約 3 倍。用 0.5 % w/v Pazopanib 混懸液處理的動(dòng)物在其視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)中粘附了 69.5±9.5 個(gè)白細(xì)胞，這明顯低于糖尿病動(dòng)物[2]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1] 給 8-12 周齡裸鼠注射腫瘤細(xì)胞懸浮液以誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到 100-200 mm3 時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為 8 組。帕唑帕尼每天給藥一次或兩次，劑量為 10、30 或 100 mg/kg。研究結(jié)束時(shí)，通過吸入 CO2 對(duì)動(dòng)物實(shí)施安-樂死。每周兩次用卡尺測(cè)量腫瘤體積，測(cè)量公式為：腫瘤體積 (mm3)=(長(zhǎng)度×寬度2)/2。結(jié)果通常報(bào)告為 % 抑制率=1-(藥物治療群體的平均生長(zhǎng)率/載體治療對(duì)照群體的平均生長(zhǎng)率)。大鼠[2] 體重 200 至 250 克的雄性 Brown-Norway (BN；有色) 大鼠在進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)程序前至少適應(yīng)兩天。禁食過夜 12-16 小時(shí)后，腹膜內(nèi)注射 10 mM 檸檬酸鹽緩沖液（pH 4.5）中的 30 mg/mL 鏈脲佐菌素溶液（60 mg/kg 體重）以誘發(fā)糖尿病。注射鏈脲佐菌素 3-4 小時(shí)后，動(dòng)物恢復(fù)正常飲食，注射鏈脲佐菌素 24 小時(shí)后，通過尾靜脈采集血液樣本（5-10 μL）。用血糖監(jiān)測(cè)儀測(cè)定動(dòng)物的血糖水平。血糖水平高于 250 mg/dL 的動(dòng)物被視為患有糖尿病。將動(dòng)物分為三組。第 1 組：健康（n=12），第 2 組：糖尿病患者（n=12）和第 3 組：糖尿病患者+治療（n=12）。糖尿病誘發(fā)后立即開始治療。每天兩次用 0.5% w/v 帕唑帕尼懸浮液（每只眼 10 μL）滴注雙眼，連續(xù) 30 天，所有組別的動(dòng)物在第 31 天（第 30 天最后一次給藥后 16-17 小時(shí)）處死。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用市售試劑盒，通過 5-溴-2-脫氧尿苷 (BrdU) 摻入法測(cè)量帕唑帕尼對(duì)細(xì)胞增殖的影響。將 HUVEC 接種在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基涂在 1 型膠原蛋白包被的 96 孔板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育過夜。從細(xì)胞中吸出培養(yǎng)基，并將無血清培養(yǎng)基中的不同濃度的帕唑帕尼添加到每個(gè)孔中。30 分鐘后，將 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。將細(xì)胞再孵育 72 小時(shí)，并在孵育的最后 18 至 24 小時(shí)期間添加 BrdU (10 μM)。在孵育結(jié)束時(shí)，通過 ELISA 測(cè)量細(xì)胞中的 BrdU 摻入量。數(shù)據(jù)用曲線擬合，該曲線由方程式 y=Vmax(1?(x/(K+x))) 描述，其中 K 等于 IC50[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：VEGFR 酶分析 VEGGR1、VEGFR2 和 VEGFR3 是在 384 孔微量滴定板中以均質(zhì)時(shí)間分辨熒光 (HTRF) 形式進(jìn)行的，使用純化的、桿狀病毒表達(dá)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 融合蛋白，該融合蛋白編碼人類 VEGFR 受體激酶 1、2 或 3 的催化 c 末端。通過將 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液[最終濃度，1 nM 酶在 0.1 M 4-(2-羥-乙基)-1-哌-嗪乙磺酸 (HEPES)，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫蘇糖醇 (DTT)] 添加到 10 μL 底物溶液[最終濃度，360 nM 肽， （生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2）、75 μM ATP、10 μM MgCl2] 和 1 μL 滴定化合物（DMSO 溶液）。將板在室溫下孵育 60 分鐘，然后通過添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 來淬滅反應(yīng)。淬滅后，添加 20 μL HTRF 試劑（最終濃度為 15 nM 鏈霉親和素連接的藻藍(lán)蛋白、1 nM 銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體（稀釋于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES、pH 7.5 中），并將板孵育至少 10 分鐘。使用 Wallac Victor 板讀數(shù)器測(cè)量 665 nM 處的熒光，時(shí)間延遲為 50 μs[1]。 MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR1 10 nM (IC50) VEGFR2 30 nM (IC50) VEGFR3 47 nM (IC50) PDGFRβ 84 nM (IC50) FGFR1 140 nM (IC50) c-Kit 74 nM (IC50) c-Fms 146 nM (IC50)

熱-銷產(chǎn)品：4-Hydroxytamoxifen  | Obeticholic acid  | Sorafenib  | Niraparib  | Capsaicin

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Harris PA, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
[2]. Thakur A, et al. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis and leakage. Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):346-50.