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南京科佰生物科技有限公司

【靶點(diǎn)模型+診斷質(zhì)控】c-Kit常見突變的藥物開發(fā)和診斷

時(shí)間:2021-7-21閱讀:3772
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c-Kit 是一種 III 型受體酪氨酸激酶 (RTK),在癌癥發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。目前,c-Kit 主要被認(rèn)為是一種干細(xì)胞因子(SCF),它參與人體的重要功能,如生育、體內(nèi)平衡和黑色素生成;盡管如此,對 c-Kit 的早期研究將其作為致癌基因引入。c-Kit 的失調(diào),包括過度表達(dá)和功能獲得突變,已在幾種人類疾病中檢測到。比如斑狀白化?。≒iebaldism)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(Systemic mastocytosis),急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia)等等。


c-Kit是4號染色體長臂區(qū)域 (4q11-4q13) 中的一種原癌基因,編碼 SCF 受體 (CD117),由五個(gè) IgG 樣細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)自身抑制性近膜 (JM) 結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)激酶域組成。

c-Kit的信號通路


c-kit涉及多種信號通路,主要涉及Ras- Erk Pathway, PI3K/AKT pathway和Src-signaling pathway。雖然每條信號通路通過不同的途徑,對細(xì)胞功能的影響也不同,但三種途徑的結(jié)果都是抑制細(xì)胞凋亡,以不同的方式導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,如誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、生長進(jìn)程。




圖1.  c-Kit相關(guān)的信號通路


c-Kit的常見突變


迄今為止發(fā)現(xiàn)了許多Kit突變位點(diǎn),并且在不同的癌癥類型中有所不同,反映了每個(gè)突變對下游信號通路的影響。Kit基因中的一些“熱點(diǎn)"在某些主要域結(jié)構(gòu)中是有規(guī)律的。比如胞內(nèi)和胞外juxtamembranes,位于外顯子8,9以及外顯子17,其對應(yīng)于在激酶結(jié)構(gòu)域活化環(huán),這些突變破壞了c-Kit的自抑制效應(yīng)。





圖2.  常見的c-Kit的突變


c-Kit的診斷

根據(jù)NCCN指南描述:約80%的GISTs在酪氨酸激酶受體編碼基因KIT存在突變,當(dāng)具有外顯子11突變時(shí),將近90%的患者可從伊馬替尼治療中獲益;外顯子9突變時(shí),近50%的患者可從伊馬替尼治療中獲益。

在AML的指南中,描述大約有20%的CBF(core binding factor) AML 患者存在 KIT 突變,推薦的分子檢測包括c-KIT, FLT3 [ITD and TKD], NPM1, CEBPA (biallelic), IDH1, IDH2, TP53, and other mutations。

標(biāo)準(zhǔn)品

科佰生物作為一家專業(yè)提供分子診斷標(biāo)準(zhǔn)品的公司,提供關(guān)于c-kit多種常見突變形式的產(chǎn)品(gDNA、RNA、ctDNA、FFPE等等),涉及多種技術(shù)平臺,對整個(gè)流程做質(zhì)控管理,也適合LDT和IVD的開發(fā)驗(yàn)證。




表1. 常見c-kit突變的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)品

部分?jǐn)?shù)據(jù)展示



圖3. c-KIT p. A502_Y503dupwith sanger sequencing


圖4. c-Kit p.V560D with sanger sequencing



圖5. c-Kit p.D816Vwith sanger sequencing


c-Kit突變藥物研發(fā)


自然狀態(tài)下,c-Kit的催化活性是保持自動(dòng)抑制的,直到配體SCF結(jié)合,啟動(dòng)c-Kit的同源二聚體,c-Kit單體重排,JM結(jié)構(gòu)域解除自動(dòng)抑制狀態(tài),A環(huán)從非活性位置切換到激活位置。我們常見的c-kit突變往往是在不需要配體SCF結(jié)合的前提下,直接導(dǎo)致c-Kit的二聚化和激活。


伊馬替尼是針對可切除的原發(fā)性 GIST 患者以及那些不可切除或晚期轉(zhuǎn)移性 GIST患者作為一線治療藥物獲批,這些突變一般是由Exon11引起。但是一線治療誘導(dǎo)獲得性次級突變主要出現(xiàn)在Exon13/14和17中,這些突變會直接活化A環(huán),進(jìn)而對包括伊馬替尼在內(nèi)的許多抑制劑不敏感。



圖6. 常見c-Kit的抑制劑

藥物靶點(diǎn)模型

針對c-Kit及其常見的耐藥位點(diǎn),科佰生物開發(fā)了多種cell-based kinase assay模型,可以用于TKI的in vitro和in vivo的活性檢測,適合早期的化合物測活篩選,也合適后期的產(chǎn)品放行QC。



表2. 部分常見c-kit突變的藥物靶點(diǎn)模型


部分?jǐn)?shù)據(jù)展示



圖7. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the c-Kit WT (SCF1 Dependent)/BaF3 Stable Cell Line.



圖8. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the c-Kit D816V/BaF3 Stable Cell Line.



圖9. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the c-Kit W557_K558del-D816V/BaF3 Stable Cell Line.




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