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不同物種的TLR4對內(nèi)毒素（LPS）表現(xiàn)出不同的效應(yīng)2023/02/10: 一、Toll基因位點（1）果蠅中已鑒定出8個Toll基因位點，Toll1，Toll2、Toll3、Toll6，Tol18位于3號染色體；Toll4、Toll5、Toll7位于2號染色體上。（2）在小鼠TLR家族中對TLR4了解比較清楚，它位于4號染色體，在B-83.3位點上。（3）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類有10個TLR家族成員，如TLR1在4p14、TLR2在4q32、TLR3在4q35、TLR4在9q32-33等。二、TLR家族成員的結(jié)構(gòu)特點TLR基因具有多態(tài)性，存在種屬差異。Beutler等從種系發(fā)生的

TLR4是內(nèi)毒素（LPS）跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵受體2023/02/10: 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是一種內(nèi)毒素（Endotoxin），當(dāng)其作用于人類或動物等其他生物細(xì)胞時，就會表現(xiàn)出多種的生物活性。LPS的生理作用是通過存在于宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜表面的Toll樣受體（Toll-likeReceptor、TRL）4（TRL4）而體現(xiàn)的。1997年，Medzitov等在《Nature》報道人類存在與果蠅Toll受體同源的Toll蛋白，在激活獲得性免疫中起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。次年，Poltorak等在《Science》發(fā)表Toll樣受體4（Toll-li

膜組織性外突蛋白與內(nèi)毒素的關(guān)系闡述2023/02/08: 膜組織性外突蛋白（membrane-organizingextensionspikeprotein，Moesin）。Tohme使用抗CD14抗體進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)，抗CD14抗體只是部分阻止LPS所誘導(dǎo)的TNF-α的釋放效應(yīng)。這些實驗的動力學(xué)特點說明應(yīng)該存在另一種低親和力的受體。通過交聯(lián)實驗已證實存在著另外一種LPS結(jié)合位點，一個相對分子質(zhì)量為78000的結(jié)構(gòu)域上。使用質(zhì)譜儀分析技術(shù)對該蛋白質(zhì)測序發(fā)現(xiàn)其與Moesin的氨基酸同源性為100%。使用抗CD14抗體只是部分阻止脂多糖所誘導(dǎo)的TNF-α釋放效

清道夫受體可防止內(nèi)毒素血癥的出現(xiàn)2023/02/08: 清道夫受體是在研究巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞的機(jī)制時才發(fā)現(xiàn)，其功能還不完-全清楚。乙?；疞DL以及其他修飾的LDI可以通過清道夫受體被巨噬細(xì)胞攝取，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)脂類大量堆積。盡管注射125Ⅰ-乙?；疞DL等可以迅速在巨噬細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)，但沒有證據(jù)表明體內(nèi)也存在這些修飾的LDL。細(xì)胞外液也沒有能使LDL乙?；囊阴oA。血小板以及巨噬細(xì)胞在氧化花生四烯酸時釋出丙二醛，丙二醛LDL可以與清道夫受體結(jié)合。雖然體外修飾所需丙二醛濃度較高，體內(nèi)可能無足夠的丙二醛，但在血管壁局部，尤其有血小板形成血栓時，有可能

內(nèi)毒素是清道夫配體之一2023/02/08: Komada等用配體親和層析法和免疫親和層析法將牛肺巨噬細(xì)胞清道夫受體純化，并從部分氨基酸序列克隆得到Ⅰ、Ⅱ型清道夫受體cDNA。隨后相繼克隆了人、小鼠的清道夫受體的cDNA，三種動物的Ⅰ型受體的氨基酸序列一致性為64%～81%，Ⅱ型受體一致性為60%～84%。除了體內(nèi)巨噬細(xì)胞、體外表達(dá)的清道夫受體基因外，平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞也存在著清道夫受體。成熟的Ⅰ型清道夫受體由453個氨基酸殘基組成，Ⅱ型清道夫受體約由349個氨基酸殘基組成，不同動物之間存在著差異。Ⅰ型和Ⅱ型清道夫受體在合成過程中

內(nèi)毒素耐受的分子機(jī)制簡介2023/02/07: 內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體迅速作出反應(yīng)，使大部分內(nèi)毒素分子被吞噬細(xì)胞所吞噬和清除，只有少許脂多糖分子通過激活單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，促使細(xì)胞因子釋放，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。適量的細(xì)胞因子有利于機(jī)體清除革蘭陰性菌和內(nèi)毒素；但過量的細(xì)胞因子會對宿主造成損害，如低血壓、DIC、多器官功能衰竭等。首-次以小劑量內(nèi)毒素或其同系物質(zhì)刺激小鼠巨噬細(xì)胞，隨后再用較大劑量脂多糖刺激時，細(xì)胞因子釋放大幅度減少或不分泌，并保護(hù)機(jī)體免受內(nèi)毒素致死性毒性反應(yīng)的現(xiàn)象，稱為內(nèi)毒素耐受（endotoxintolerance）。直接以較大

CD14和CD11/CD18在內(nèi)毒素中存在共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)2023/02/07: 以脂多糖刺激單核-巨噬細(xì)胞后，CD11/CD18表達(dá)快速上調(diào)，據(jù)認(rèn)為是由CD14介導(dǎo)所致。Lynm等應(yīng)用抗CD14單克隆抗體能特異性抑制脂多糖誘導(dǎo)的CD11/CD18表達(dá)。在中性粒細(xì)胞中，大多數(shù)整聯(lián)蛋白儲存在細(xì)胞的液泡結(jié)構(gòu)內(nèi)，一旦細(xì)胞活化后，液泡與細(xì)胞膜融合，導(dǎo)致β2表達(dá)上調(diào)。前炎癥介質(zhì)如細(xì)菌產(chǎn)物﹑趨化因子、TNF-α等能使吞噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致整聯(lián)蛋白構(gòu)象改變，增強(qiáng)其同配體的結(jié)合力，該過程稱為“親和力調(diào)變（affinitymodulation）”，產(chǎn)生由內(nèi)向外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。許多細(xì)胞表面受體和整聯(lián)蛋白

CD11/CD18在內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用2023/02/07: 血清內(nèi)毒素發(fā)揮生物學(xué)作用需要許多內(nèi)毒素受體參與。除CD14外，CD11/CD18在特定的條件下也可作為內(nèi)毒素受體，在內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用。Raetz等認(rèn)為，CD11c/CD18可能是一種參與脂多糖信號跨膜傳遞的脂多糖受體。Ingall的研究結(jié)果支持了這種假說，他們將CD11c/CD18的基因轉(zhuǎn)染給無內(nèi)毒素反應(yīng)的CHO-K1細(xì)胞，使之表達(dá)CD11c/CD18，然后在無血清培養(yǎng)基中用不同的脂多糖刺激這種轉(zhuǎn)化的CHO-K1細(xì)胞。結(jié)果表明，10g/L濃度的脂多糖就可使細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)

受體CD18與內(nèi)毒素結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)2023/02/06: 整聯(lián)蛋白是由α、β兩個亞單位組成的異源性二聚體，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白（即C端位于胞液面，N端位于細(xì)胞外的一次跨膜結(jié)構(gòu)），其中含有一段疏水性的、穿越磷脂雙層的肽鏈，通過一種對金屬離子具有依賴性的相互反應(yīng)進(jìn)行許多細(xì)胞外配體的識別，其中也包括脂多糖。PU.1為轉(zhuǎn)錄因子的ets家族成員，在B細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞中表達(dá)，識別DNA特定的序列并結(jié)合到DNA上，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)著基因表達(dá)。當(dāng)然，該基因的調(diào)控元件序列必須含有PU.1結(jié)合位點。β2無一例外地均表達(dá)在淋巴細(xì)胞和髓性細(xì)胞中。在髓性細(xì)胞分化中，CD18m

細(xì)菌內(nèi)毒素的研究意義2023/02/06: 細(xì)菌內(nèi)毒素不僅是革蘭陰性細(xì)菌外膜上的主要結(jié)構(gòu)成分，而且是決定細(xì)菌致病力的關(guān)鍵毒素。對其研究最早可追溯到18世紀(jì)，但直到19世紀(jì)初德國微生物學(xué)家RichardPfeiffer從霍亂弧菌分離物中發(fā)現(xiàn)并首-次命名內(nèi)毒素以來，細(xì)菌內(nèi)毒素的研究才開始受到普遍關(guān)注，并隨著化學(xué)、微生物學(xué)、血清學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對內(nèi)毒素的認(rèn)識日益系統(tǒng)而深入。由于廣譜抗生素的使用，從20世紀(jì)60年代始革蘭陰性細(xì)菌逐步成為臨床感染的主要致病菌，因此，近半個世紀(jì)以來，內(nèi)毒素的相關(guān)研究備受微生物學(xué)家、臨床醫(yī)師、生物學(xué)家

細(xì)菌內(nèi)毒素的理論價值與臨床意義2023/02/03: 細(xì)菌內(nèi)毒素自1892年由Pfeiffer發(fā)現(xiàn)至今已有110多年的歷史。近20年來，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)及基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展與廣泛應(yīng)用，內(nèi)毒素的研究受到了極大的關(guān)注與重視，并取得了一系列突破性進(jìn)展，成為生命科學(xué)最為活躍的前沿領(lǐng)域之一。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌的主要致病因子，對機(jī)體的影響極其復(fù)雜，與人類健康和疾病密切相關(guān)。大量資料證實，內(nèi)毒素血癥是內(nèi)、外科危重病人常見的并發(fā)癥，常導(dǎo)致膿毒癥和多器官功能障礙綜合征，是危重病人的主要死亡原因之一。因此，對內(nèi)毒素血癥發(fā)病機(jī)制、早期診斷

CD14在不同疾病中的改變2023/02/03: CD14，即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）受體，最初是一種存在于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原，由TODD于1981年首-次從人單核細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)。在感染性和非感染性疾病中，宿主細(xì)胞常有mCD14分子表達(dá)的改變；在局部體液和（或）外周血中sCD14也有改變。在敗血癥、多發(fā)性外傷、嚴(yán)重?zé)齻颊咧?，血漿sCD14水平很高，但外周單核細(xì)胞中CD14數(shù)目減少。sCD14高濃度與敗血癥的病死率具有相關(guān)性。在活動性結(jié)節(jié)病、支氣管肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及支氣管

CD14分子在內(nèi)毒素耐受中的作用2023/02/03: 首-次以小劑量脂多糖刺激巨噬細(xì)胞后，再次用較大劑量內(nèi)毒素刺激時，細(xì)胞因子分泌減少和毒性作用減弱，使機(jī)體能夠抵御內(nèi)毒素的致死性效應(yīng)，稱為內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象，其中包括天然內(nèi)毒素耐受和誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受。C3H/HeJ小鼠和C57B/ScCr小鼠均為天然對內(nèi)毒素耐受，但并不能完-全阻止炎癥因子的合成分泌。宿主細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)毒素耐受需要一個基因表達(dá)再編程的過程，同時也涉及抗炎癥介質(zhì)的表達(dá)增高。在敗血癥或其休克的發(fā)展過程中，脂多糖耐受可能起著重要作用，重復(fù)或恒定地暴露于脂多糖會使機(jī)體出現(xiàn)某些活性介質(zhì)分泌減少，對敗血癥

CD14分子的其他生物學(xué)功能2023/02/02: 除了補(bǔ)體介導(dǎo)和免疫球蛋白介導(dǎo)的革蘭陰性菌的吞噬活動外，還有脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide-bindingprotein，LBP）和CD14依賴的對病原體的清除反應(yīng)。sCD14分子能夠直接結(jié)合革蘭陰性菌，而在體外，mCD14能夠介導(dǎo)結(jié)合和內(nèi)化經(jīng)過脂多糖結(jié)合蛋白調(diào)理的病原體，或者脂多糖包被的紅細(xì)胞。脂多糖的內(nèi)化明顯受其物理特性影響，在髓性細(xì)胞中，單體脂多糖的攝取較慢，而聚集體攝取較快。脂多糖結(jié)合蛋白和CD14分子共同內(nèi)化，主要以巨胞飲或非網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的路徑進(jìn)行。單核細(xì)胞上的CD

sCD14對內(nèi)毒素介導(dǎo)的活化作用2023/02/02: sCD14在mCD14分子陰性細(xì)胞對內(nèi)毒素介導(dǎo)的活化中起著重要作用，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。sCD14與mCD14在與LBP和脂多糖的相互反應(yīng)方面具有顯著的不同：LBP與脂多糖和mCD14在細(xì)胞表面形成三元復(fù)合物；LBP只是將脂多糖聚集體解離為脂多糖單體，再轉(zhuǎn)運給sCD14。從化學(xué)計量學(xué)上講，sCD14只結(jié)合1~2個脂多糖分子，Kd值為30nM，sCD14-脂多糖復(fù)合物可以結(jié)合到CD14陽性或陰性細(xì)胞膜上的受體TLR4，導(dǎo)致細(xì)胞活化。sCD14作為一個穿梭體，參與磷脂轉(zhuǎn)運和磷脂與LBP

CD14結(jié)合脂多糖參與內(nèi)毒素的清除效應(yīng)2023/02/02: CD14利用親水區(qū)域進(jìn)行捕獲脂多糖分子。CD14分子的氨基末端的不同區(qū)域可能參與與脂多糖結(jié)合。通過一系列單個氨基酸殘基被絲氨酸取代和電荷改變已闡明，CD14能結(jié)合許多不同結(jié)構(gòu)脂多糖分子。已經(jīng)有許多實驗證實，CD14分子通過氨基末端的不同親水區(qū)結(jié)合脂多糖分子。CD14類似清道夫受體一樣去捕獲脂多糖配體，呈遞給天然免疫的其他受體。細(xì)胞表面的CD14分子表達(dá)高，而TLR4的表達(dá)低，每個巨噬細(xì)胞的TLR4分子數(shù)僅為1000個，所以CD14可以濃集內(nèi)毒素分子，它在內(nèi)化過程中既可以激活免疫細(xì)胞，也通過內(nèi)化參

CD14分子與脂多糖的結(jié)合域2023/02/01: 人類CD14與脂多糖的結(jié)合域位于CD14N端的151個氨基酸上，因為含有該序列氨基酸修剪（truncation）的CD14足以引起完-全的生物學(xué)反應(yīng)，之后研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，N端的65個氨基酸是CD14結(jié)合脂多糖及信號傳遞的關(guān)鍵區(qū)域。為了更精確定位CD14分子的結(jié)合位點，研究者采用基因突變等方法，使個別氨基酸的密碼子發(fā)生變異。Stelter等在N端的152氨基酸區(qū)域內(nèi)用丙氨酸取代而獲得一系列的CD14突變體，23種突變體蛋白質(zhì)中有21種能穩(wěn)定地表達(dá)在轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞表面，其中20種在血漿中對LBP

CD14與內(nèi)毒素的結(jié)合現(xiàn)象2023/02/01: 人sCD14的正常濃度為2～6mg/L。用低濃度的細(xì)菌細(xì)胞壁分子激活細(xì)胞時，CD14起到重要作用，使用CD14單克隆抗體可以終止抗原及致分裂原介導(dǎo)的T細(xì)胞增生效應(yīng)。有人使用重組人sCD14觀察其與抗原激活和致分裂原激活人外周血單核細(xì)胞的相互作用，結(jié)果表明：①可溶性CD14與T細(xì)胞相互作用后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制。②sCD14可影響IL-2生成和IL-2Ra（IL-2receptorantagonist）表達(dá)，但并不影響細(xì)胞的活力。sCD14的主要作用是把內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)給無mCD14分子的細(xì)胞，如內(nèi)

CD14作為脂多糖受體的功能2023/02/01: CD14分子作為脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）受體的依據(jù)有：①脂多糖能與mCD14和sCD14分子相結(jié)合。②CD14單克隆抗體能夠抑制脂多糖刺激吞噬細(xì)胞的反應(yīng)能力。③對脂多糖低反應(yīng)或不反應(yīng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)染CD14cDNA后對內(nèi)毒素反應(yīng)的敏感性顯著增加。④CD14分子表達(dá)缺陷的小鼠對內(nèi)毒素的反應(yīng)顯著下降。所以，CD14被認(rèn)為是內(nèi)毒素重要的受體。⑤用不同顏料顯示劑分別標(biāo)記脂多糖和CD14發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中，有顏色重疊現(xiàn)象。研究者已闡明了CD14與內(nèi)毒素結(jié)合在體內(nèi)的作用，他

細(xì)胞內(nèi)的CD14：以非共價結(jié)合形成聚集體2023/01/30: 實驗表明，部分CD14是位于細(xì)胞內(nèi)，尚未轉(zhuǎn)運到細(xì)胞膜上。通過特異性ELISA技術(shù)測定細(xì)胞內(nèi)CD14的數(shù)量發(fā)現(xiàn)，每個中性粒細(xì)胞約有7000個CD14分子，而在人單核細(xì)胞內(nèi)這一數(shù)字約為40～45000。而Antal等則估計每個單核細(xì)胞內(nèi)的CD14分子數(shù)為2.79×106個。在中性粒細(xì)胞中，CD14位于分泌性小泡內(nèi)和嗜天青顆粒內(nèi)，而不在某些特異性顆粒中。在單核細(xì)胞中，CD14在胞內(nèi)分布相當(dāng)彌散，表現(xiàn)微弱的顆粒性，大多數(shù)分布在核周區(qū)，相當(dāng)于高爾基復(fù)合體部位，說明CD14在高爾基復(fù)合體處合成和儲存。其他研

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